No siempre existe una causa reconocible de Ojo Seco. Su prevalencia aumenta con la edad, y es más frecuente en mujeres menopáusicas, en relación a los cambios hormonales. Otros factores de riesgo son el uso de lentes de contacto, algunas cirugías oculares (fundamentalmente el LASIK), empleo de pantallas de visualización y algunos fármaco como antidepresivos, ansiolíticos, antihistamínicos, diuréticos, etc.
En algunas ocasiones, se puede identificar alguna patología sistémica que produce el Ojo Seco, como el Síndrome de Sjögren (que asocia sequedad en boca y otras mucosas), la artritis reumatoide u otras enfermedades autoinmunes.
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